研究内容概述
在2025年3月3日，福建医科大学的许建华教授及其团队，包括Muhammad Zubair Saleem等，在《Drug Resistance Updates》（影响因子=217）上发表了一篇名为“针对TRAP1依赖的代谢重编程以克服静息期乳腺癌中多柔比星耐药性的研究”论文。该研究针对静息期乳腺癌细胞提出了一种新颖的双重靶向策略，采用新型HSP90抑制剂C210，它作为胞质HSP90（糖酵解）和线粒体TRAP1（OXPHOS）的双重抑制剂，能够有效阻断癌细胞的代谢补偿网络，从而清除在低氧低糖环境下的静息期乳腺癌细胞。

研究团队首先通过低氧低糖培养策略模拟实体瘤核心微环境，建立了以TRAP1高表达为特征的静息期乳腺癌细胞模型，结果显示这些细胞对多柔比星（DOX）具有耐药性。接下来，研究人员结合蛋白质组学、代谢组学及相关功能实验，系统解析了C210对代谢途径的调控机制。研究表明通过同时抑制TRAP1和HSP90α的分子伴侣功能，C210有效破坏肿瘤细胞脆弱的生物能量代谢系统，对静息期癌细胞的清除效率显著高于增殖期癌细胞。此外，通过小鼠移植瘤模型验证了C210在体内的抗肿瘤效果和安全性。此研究为克服乳腺癌耐药性提供了新的创新治疗策略。

研究结果解读
首先，研究显示在低氧和葡萄糖剥夺条件下，乳腺癌细胞进入静息状态，并表现出对DOX的耐药性及TRAP1表达增高。结果表明，与在常氧高糖条件下培养的细胞相比，静息状态细胞中使用EdU掺入实验及Ki-67染色发现阳性细胞数量显著降低，进一步分析了ERK/p38信号通路，以确认这些细胞确实进入了休眠状态。此外，TRAP1与HSP90α在低氧低糖条件下的表达变化也表明TRAP1在肿瘤休眠及耐药性中起重要作用。

接着，研究人员使用了C210抑制剂处理乳腺癌细胞以评估不同细胞状态下的效果。MTT法和流式细胞术（Annexin V染色）结果显示，C210能够诱导增殖期的MCF-7和MDA-MB-231细胞的凋亡，但对静息期细胞的促凋亡效果显著更强，尤其对于MCF-7细胞。基于OXPHOS是静息期乳腺癌细胞的主要能量来源，推测C210可能通过诱导线粒体损伤来促进细胞凋亡。

进一步探索中，分析发现静息期细胞通过上调TRAP1依赖的OXPHOS路径维持生存，C210的处理能够显著逆转这种依赖，表明静息期乳腺癌细胞严重依赖线粒体生物能量代谢。通过对其ATP生成水平的分析，发现C210显著降低了静息期细胞的线粒体ATP水平，这一结果的明确使得C210在抑制DOX耐药的静息期乳腺癌细胞中的作用更加明显。

在研究的后期，作者也探讨了C210与HSP90α和TRAP1的结合机制，结果表明C210能够特异性结合HSP90α和TRAP1，并抑制其功能，进而影响氧化磷酸化（OXPHOS）的执行机制。通过在低氧低糖条件下的实验发现C210的效果与TRAP1的敲低类似，均显著下调了与OXPHOS相关的蛋白质表达。

最后，通过多种小鼠移植瘤模型，研究发现C210在抑制乳腺癌细胞生长方面表现出强大的抗肿瘤效果，且该药物未引起明显的体重减轻，展现了良好的安全性。整体结果表明，C210通过靶向肿瘤细胞的特定代谢表型，有效抑制了乳腺癌细胞的生长，从而为克服耐药性提供了有力的研究支撑。

总结而言，本研究揭示了新型HSP90α抑制剂C210通过选择性抑制HSP90α和TRAP1的分子伴侣功能，干扰乳腺癌细胞的糖酵解与氧化磷酸化途径，从而诱导细胞凋亡。该药物在静息状态下对DOX耐药的乳腺癌细胞清除效果显著，有望为克服耐药性疾病提供新的治疗思路。