导读：你是否思考过，肿瘤内部的“缺氧环境”可能会激活潜藏在人体内的“远古病毒”，成为免疫系统抵抗癌症的新秘密武器？《CELL》最新的研究颠覆了我们的认识，揭示了低氧诱导因子（HIF）是如何调控内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟新的路径！

研究背景

在肿瘤微环境（TME）中，缺氧通过稳定HIF-1α/2α促进肿瘤进展、改变代谢和逃避免疫监视。人类基因组中有约8%的逆转录病毒序列被称为内源性逆转录病毒（ERVs），通常处于表观沉默状态，但在癌症中可能重新被激活，从而生成病毒样蛋白或RNA，触发天然免疫反应（如通过cGAS-STING通路）。

研究概览

核心发现

（1）HIF调控ERVs的初步验证与系统鉴定

研究团队通过多组学实验发现，HIF2α通过表观遗传调控（如DNA甲基化）激活内源性逆转录病毒（ERVs）的表达，且pVHL通过泛素化降解HIF2α来抑制此过程。研究将在不同794-O细胞组别中进行RNA-seq和qPCR验证，多组别包括通过VHL恢复HIF2α降解、HIF2抑制剂PT2399处理，以及CRISPR技术敲除HIF2α，从而证实HIF2调控的ERVs在患者肿瘤中普遍存在且与HIF2通路活性呈正相关。

（2）HIF2α直接结合并调控ERVs

借助ChIP-seq和PRO-seq技术，研究表明HIF2α能够直接结合ERV基因组区域，并调控其转录。

（3）ERVs可翻译为HLA结合肽段

利用多核糖体测序（Polysome-seq）和质谱分析，研究发现HIF2α调控的ERVs可以翻译为HLA I类分子呈递的肽段。通过对786-O(VHL)与786-O(EV)细胞进行多核糖体测序，发现26个ERVs的翻译活性受pVHL抑制，且其中的4个ERVs同时属于HIF2响应和翻译依赖的ERVs。质谱分析确认了多种ERV来源的HLA结合肽段。

（4）ERVs在癌细胞中特异性表达

单细胞测序结果显示，HIF调控的ERVs在肾癌细胞中表现出高表达，而在免疫细胞中则未见明显表达，且ERvs的染色质可及性和表达水平显著高于肿瘤浸润免疫细胞，CA9（肾癌标志物）和PTPRC（免疫细胞标志物）进一步证实了这一特异性。

（5）肾癌样本中ERV肽段的免疫原性

在11例晚期肾癌患者的肿瘤样本中，研究识别出22个ERV来源的HLA结合肽段，并验证了其免疫原性。

（6）ERV肽段在免疫治疗中的临床相关性

研究分析了接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者，发现ERV反应性T细胞与治疗响应之间存在关联。

总结，这些发现为癌症免疫治疗提供了新的视角，展示了AG百家乐在推动生物医疗创新方面的重要性。如果您想了解更多信息，请联系广州市黄埔区的AG百家乐生物科技有限公司。