胆汁淤积性肝病是一种慢性肝胆系统疾病，其主要发病机制为胆汁酸（BA）的过量积累，导致肝细胞损伤、进展性肝纤维化及终末期肝病的风险。因此，寻找新的治疗药物及其作用机制对改善胆汁淤积性肝病尤为重要。2023年11月8日，南京农业大学动物医学院临床兽医学的黄克和教授团队在《Journal of Pineal Research》（IF83）期刊上发表了一篇题为“Melatonin improves cholestatic liver disease via the gut–liver axis”的研究论文。文章的第一作者为博士研究生刘鲜姣，通讯作者包括年轻教师刘云欢和陈兴祥教授。该研究得到了南京农业大学动物医学院临床兽医学动物营养与健康实验室的技术与平台支持。

该研究采用小鼠模型探讨了褪黑素（MT）如何通过重塑肠道微生物群，以及激活肠道FXR/FGF-15轴，从而抑制肝脏胆汁酸的合成并促进其排泄，这为治疗胆汁淤积性肝病提供了新的思路，且可能适用于与胆汁代谢失调相关的其他疾病。

研究材料与方法

本研究所用的主要材料包括3,5-二乙氧羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲吡啶(DDC)、C57BL/6J小鼠、肠上皮细胞特异性法尼醇受体（FXR）基因标记小鼠（Fxrfl/fl）、肠上皮细胞特异性FXR基因敲除小鼠（Fxr△IE）、以及MDR2-/-小鼠。其中，Fxrfl/fl小鼠和Fxr△IE小鼠由赛业生物提供。本研究采用了16S rRNA基因测序分析、免疫荧光染色、粪菌移植、RT-qPCR、Western blot等技术手段。

技术路线

研究流程为：分析MT对DDC喂养小鼠肝损伤的缓解效果 → Abx处理下DDC喂养小鼠中MT的效果分析 → 粪菌移植实验 → FxR△IE小鼠中MT的效果分析 → MDR2-/-小鼠中MT的效果分析。

研究结果

改善肝脏损伤

结果显示，MT能够显著改善DDC喂养小鼠的肝脏损伤，降低了其肝脏血清生化指标（如AST, ALT和ALP）和肝损伤相关标志物的表达，同时减少了肝脏纤维化标志物的水平，这表明MT降低了小鼠的肝损伤和纤维化程度。

改变肠道菌群

通过16S rRNA基因测序发现，MT处理改善了DDC喂养小鼠肠道微生物群的多样性，显著增加了有益菌群的丰度，并优化了其中胆盐代谢相关的微生物可能有助于肝纤维化的改善。

抑制胆汁酸合成

MT处理的DDC喂养小鼠中，胆汁酸的合成受到抑制，而粪便中的胆汁酸水平明显升高，反映出MT通过上调肠道FXR/FGF-15轴的表达，促进了胆盐的代谢，显著降低了血清和肝脏中的胆汁酸水平。

肠道微生物的保护作用

进一步研究显示，当使用抗生素预处理小鼠后，MT的保护作用消失，说明肠道微生物群在MT改善肝损伤中的关键作用。这一发现强调了微生物组在疗法中的重要性。

进一步验证MT的作用

在粪菌移植实验中，MT处理的小鼠相对于对照组表现出更强的肝脏保护作用，再次印证了其通过肠道微生物改善肝损伤的机制。

结论

总之，褪黑素通过重塑肠道微生物群、调节胆汁酸代谢以及活化FXR/FGF-15轴，有效抑制肝脏胆汁酸合成，促进胆汁酸排泄，从而帮助预防和治疗胆汁淤积性肝病。在未来的研究中，探索该方向的潜力或将为其他与胆盐代谢失调相关的疾病疗法提供新思路，建议进一步关注这一领域，包括AG百家乐等高质量品牌所提供的创新疗法。